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Insufficienza Epatica Acuta (ALF): Update 2019

Insufficienza epatica acuta: definizione ed epidemiologia

L’insufficienza epatica acuta fulminante (ALF, Acute Liver Failure) è caratterizzata da una grave e acuta disfunzione di gran parte del parenchima epatico con conseguente encefalopatia, coagulopatia severa ed ittero con un’evoluzione potenziale verso una insufficienza multiorgano. Avviene in soggetti non affetti da patologia epatica cronica o comunque preesistente.

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Da ricordare infatti, come la ALF non debba essere confusa con la condizione di ACLF (Acute on Chronic Liver Failure), scompenso epatico acuto in una condizione di malattia epatica cronica.

Esistono 3 forme di insufficienza epatica: iperacuta, acuta, subacuta. La definizione dipende dall’intervallo di tempo tra comparsa dell’ittero e insorgenza della encefalopatia.

La ALF è tuttora gravata da elevata mortalità, legata principalmente all’eziologia, all’età del paziente e allo sviluppo di edema cerebrale. La mortalità nelle fasi tardive è invece legata allo sviluppo di complicanze settiche e ad insufficienza multipla d’organo.

ALF, trattamenti intensivi e trapianti

Il trattamento intensivo, grazie anche alla possibilità di trattare specificamente le singole insufficienze d’organo, ha portato notevoli ma non definitivi progressi nell’outcome. Lo sviluppo e l’utilizzo di metodiche extracorporee artificiali o bioartificiali capaci di supportare, almeno parzialmente la grave disfunzione epatica, costituisce uno dei punti in continuo sviluppo.

La vera svolta terapeutica è stata quella introdotta circa 30 anni fa dal trapianto epatico, capace di modificare radicalmente la prognosi.

Attualmente il trapianto di fegato è considerato l’unico trattamento di cui sia dimostrata la capacità di modificare la storia naturale della ALF.

Le metodiche artificiali e bioartificiali devono ancora essere considerate misure temporanee per supportare una guarigione spontanea oppure per prendere tempo in quei soggetti nei quali sia considerato il trapianto epatico urgente.

L’incidenza viene ipotizzata pari a 1–5 casi per milione di abitanti. Ogni anno si registrano circa 2000–3000 casi negli USA, 400–600 in UK e circa 150–200 in Italia.

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Quali sono le cause di insufficienza epatica acuta?

L’eziologia della ALF riconosce molteplici cause con differente modalità di presentazione.

Nella Tabella 1 sono riportate cause ed incidenza di ALF della recentissima analisi del registro americano sulle epatiti fulminanti (Gennaio 1998 – Marzo 2019).

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Figura 1: Cause e Incidenza di ALF del Registro Americano sulle Epatiti fulminanti (Gennaio 1998 – Marzo 2019). Modificata da: Wendo n J, Cordoba J, Dhawan A, et al. EASL clinical practical guidelines on the management of acute (fulminant) liver failure. J Hepatol 2017; 66: 1047–81.

L’insufficienza epatica acuta si sviluppa a seguito di danno citotossico o citopatico.

L’effetto citotossico diretto sugli epatociti si associa a patologia virale (epatite A, HAV), farmaci (paracetamolo, amoxicillina clavulanato, nimesulide, flutamide, ciproterone, gli ultimi due in qualche caso utilizzati con indicazioni off label), tossici (funghi, tetracloruro di carbonio), sostanze eccitanti illegali (recreational drugs, ecstasy,—un’amfetamina sintetica), oppure in regimi dietetici (curcuma).

Si associa invece ad effetto citopatico la risposta immunomediata degli epatociti in presenza di virus della Epatite B (HBV) per anomala espressione di antigeni di superficie.

Nella Figura 1 sono riportate le cause e l’incidenza di insufficienza epatica acuta della recentissima analisi del registro americano sulle epatiti fulminanti (Gennaio 1998 – Marzo 2019).

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Figura 1: Cause e Incidenza di insufficienza epatica acuta. Fonte: Registro americano sulle epatiti fulminanti (Gennaio 1998 – Marzo 2019)

Interessante la distribuzione geografica dell’incidenza della sindrome. Importante infatti sottolineare, soprattutto dal punto di vista di prognosi e trattamento, l’eziologia a seconda della sede geografica della patologia. Il paracetamolo è frequente nel mondo anglosassone in genere (USA, Canada, UK). L’eziologia virale invece è frequente in Europa (Italia e Sud Europa) e Asia.

Il fenomeno dell’immigrazione potrebbe avere (ed in qualche caso ha), un impatto rilevante sulla epidemiologia (Epatite da virus E in Europa).

Manifestazioni cliniche

Le manifestazioni principali d’insufficienza epatica acuta sono alterazione della coscienza di vario grado, associata al danno epatico (encefalopatia epatica), coagulopatia grave, elevazione della transaminasi e iperbilirubinemia. Si osservano in un periodo compreso tra 2-5 giorni (forma iperacuta) e 24 settimane (forma subacuta) da un insulto epatico acuto di varia eziologia.

A seconda della distanza del quadro di encefalopatia epatica dall’episodio di ittero (o come oggi si ritiene più corretto, dall’insorgenza dei sintomi), la sindrome è stata classificata in:

  • iperacuta (intervallo ittero – encefalopatia < 7 giorni),
  • acuta (intervallo ittero – encefalopatia 8–28 giorni),
  • subacuta (intervallo ittero – encefalopatia 28 giorni – 24 settimane).

La più recente revisione sulla ALF propone di considerare le forme acuta e subacuta in un’unica categoria, mantenendo pertanto due grossi gruppi (iperacuta e acuta) che differiscono per evoluzione e per eziologia.

La forma iperacuta (associata di solito ad assunzione di paracetamolo e a epatite ischemica) evolve entro 36–48 ore dall’insulto e presenta elevata liver injury (elevate transaminasi), bassa bilirubinemia e risoluzione in 4–5 giorni.

La più recente revisione sulla #ALF considera le forme acuta e subacuta in un'unica categoria, mantenendo due grossi gruppi (iperacuta e acuta) che differiscono per evoluzione e per eziologia | #InsufficienzaEpaticaAcuta Condividi il Tweet

Le forme acute e subacute (definite slowly evolving) si sviluppano nell’arco di 1–24 settimane e sono associate spesso ad epatite B, epatiti autoimmuni o assunzione di farmaci. Interessante osservare come una altrettanto recentissima ed autorevole revisione non abbia invece considerato questa ipotesi.

Insufficienza epatica acuta e mortalità

L’evoluzione dell’insufficienza epatica acuta dipende in larga misura dall’eziologia: da qui la necessità di trovare rapide ed efficienti modalità diagnostiche per un intervento ottimale. Questo aspetto diviene rilevante per la indicazione al trapianto epatico (LTx) in urgenza.

Il trapianto si è imposto come forma riconosciuta di trattamento e cura, capace di correggere sia il quadro di insufficienza multipla d’organo, che le conseguenze sistemiche ad essa associate, influenzando in modo rilevante la prognosi.

In effetti la mortalità, che in era precedente il trapianto era compresa tra il 70 ed il 90%, si è ridotta drasticamente: la sopravvivenza media nei soggetti sottoposti a trapianto raggiunge infatti valori superiori al 70%.

È però importante sottolineare come in alcune forme di ALF (da Epatite da virus A, associata a danno ischemico, associata alla gravidanza, oppure da paracetamolo) il trattamento intensivo massimale abbia portato, anche in assenza di trapianto, a sopravvivenza superiore al 60%.

#ALF: il trapianto si è imposto come trattamento capace di correggere sia il quadro di insufficienza multipla d’organo che le conseguenze sistemiche ad essa associate, influenzando in modo rilevante la prognosi | #ECM #Anestesista Condividi il Tweet

A seconda della eziologia, la mortalità, – precoce se associata ad edema cerebrale ed insufficienza circolatoria acuta iperdinamica, o tardiva, se associata a sepsi o shock settico e insufficienza multipla d’organo -, è ancora elevata e superiore al 30-40%.

Trattamento della ALF

La ALF, nonostante i rilevanti miglioramenti nel trattamento, presenta ancora elevata mortalità, richiede diagnosi precoce, complesso trattamento multidisciplinare e riconosce nel trapianto di fegato l’unica opzione terapeutica capace di modificare l’outcome quando il trattamento medico massimale non è stato sufficiente.

Tutte le misure da adottare (trattamento intensivo massimale, utilizzo di metodiche di supporto artificiali o bioartificiali), sono finalizzate a favorire il recupero spontaneo della funzione del fegato (quando possibile) oppure a consentire un ponte verso il trapianto (bridge to transplantation).

La #ALF, nonostante i rilevanti miglioramenti nel trattamento, presenta ancora elevata mortalità, richiede diagnosi precoce, complesso trattamento multidisciplinare | #InsufficienzaEpatica #ECM #FAD #Anestesista Condividi il Tweet

Esistono criteri codificati per indicare il trapianto di fegato urgente in caso di ALF. Il paziente deve essere avviato con tempestività in ambienti dove sia disponibile una consulenza multidisciplinare ed un contatto diretto con Centri Trapianto di fegato e con l’ambiente intensivo annesso.

Il deteriorarsi della funzione cerebrale (passaggio da grado di coma epatico 2 a 3), deve fare indicare osservazione e trattamento intensivi finalizzati all’ottimizzazione del trattamento medico massimale.

E’ indispensabile in questo caso il contatto con Centro Trapianti fegato e l’eventuale trasferimento protetto. Il passaggio al grado 3 di coma epatico deve fare indicare intubazione per la protezione delle vie aeree.

Il contatto precoce e costante con Intensivisti, Chirurghi ed Epatologi di Centri Trapianto Epatico consente di mettere in atto misure diagnostiche e terapeutiche finalizzate al contenimento dell’insufficienza multiorgano e a porre indicazione tempestiva al trapianto epatico.

Per il paziente, le metodiche di sostituzione epatica artificiali e bioartificiali, seppur promettenti nel campo della ALF, costituiscono ancora misure di supporto e non di terapia.


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Articolo tratto dalla lezione del Percorso Formativo ATI14 del Dr. Andrea De Gasperi: “Insufficienza epatica acuta: definizione, epidemiologia, trattamento intensivo. Update 2019”

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