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SARS CoV2-COVID19: una revisione aggiornata della terapia

Covid-19 e SARS-CoV-2

COVID-19/SARS-CoV-2 è un coronavirus a RNA. Identificato per la prima volta all’inizio di gennaio 2020 come agente patogeno causa di un’epidemia di polmonite nella città di Wuhan, capitale della provincia di Hubei, dopo aver contagiato migliaia di persone in Cina, il virus si è diffuso, fino a raggiungere l’Italia, l’Europa e gli Stati Uniti.

L’OMS ha denominato la malattia correlata a questo virus COVID-19, e ha dichiarato lo stato pandemico, in relazione alla diffusione del virus e all’alto tasso di contagio.

La patologia scatenata dal virus, nella maggior parte dei casi, è simile a una sindrome influenzale.

Pazienti di tutte le età hanno riportato danni polmonari gravi. Alcune categorie di pazienti sono a rischio maggiore (anziani, pazienti con comorbidità, immunocompromessi), e sviluppano una polmonite interstiziale grave con ARDS e insufficienza multiorgano.

La terapia farmacologica del COVID-19 comprende molecole appartenenti a diverse categorie e diverse revisioni hanno cercato di riassumerne le caratteristiche. Nell’articolo, cercheremo di approfondire i principali farmaci attualmente testati e accennarne il meccanismo d’azione o il razionale di utilizzo.

La terapia farmacologica del #COVID19 comprende molecole appartenenti a diverse categorie: diverse revisioni hanno cercato di riassumerne le caratteristiche | #SARSCoV2 #ECM Condividi il Tweet

Inibitori dell’entrata del virus nelle cellule

L’entrata di SARS-CoV-2 nella cellula richiede l’interazione della glicoproteina transmembrana spike (S) con l’enzima ACE2 e TMPRSS2. Farmaci che vadano a interferire con questo processo sono potenziali ostacoli all’ingresso del virus.

Tra questi farmaci vi sono la clorochina e l’idrossiclorochina, antimalarici noti (la seconda utilizzata anche in pazienti con artrite reumatoide e lupus eritematoso sistemico), con nota attività contro molti virus a RNA (come Zika, Chikungunya, SARS-CoV e MERS-CoV).

Il meccanismo esatto non è chiaro, ma presumibilmente vi è un rialzo del pH endosomico e lisosomico, che influenza la fusione di SARS-CoV-2 con la cellula ospite, ulteriormente rallentata dalla soppressione di PICALM (phosphatidylinositol binding clathrin assembly protein, un regolatore dell’endocitosi) e dall’interazione con la proteina spike; inoltre, clorochina e idrossiclorochina, interferiscono con il pathway dell’IL-6, mitigando la tempesta citochinica.

Al momento sono in corso 88 trial per la valutazione della terapia con clorochina e 270 sull’idrossiclorochina. A causa dei loro numerosi effetti collaterali si riporta una mortalità aumentata correlata a questi farmaci. I dati sono molto contrastanti

#SARSCoV2: al momento sono in corso 88 trial per la valutazione della terapia con #clorochina e 270 sull’#idrossiclorochina. E' stata però riportata una mortalità aumentata correlata a questi farmaci | #ECM #COVID19 Condividi il Tweet

Siccome SARS-CoV-2 si lega a ACE2 per entrare nella cellula, ACE2 è considerato un potenziale target nel trattamento di COVID-19. ACE2 ha la capacità di clivare l’angiotensina II in angiotensina, regolando la pressione arteriosa e le funzioni cardiovascolari.

Gli inibitori specifici di ACE2 non sono utilizzati nella pratica clinica, ma diversi studi hanno suggerito l’utilizzo di rhACE2 (ACE2 umana ricombinante) e di rbdACE2 (ACE2 batterica ricombinante).

Entrambe le molecole avrebbero un legame competitivo con SARS-CoV-2, neutralizzandolo e svolgendo un ruolo protettivo sul polmone. Attualmente sono in corso quattro trial clinici sul loro utilizzo.

Inibitori della proteasi

Dopo la fusione delle membrane tra virus e cellula ospite, il virus inietta il suo RNA nel citoplasma.

L’RNA virale si lega ai ribosomi, producendo diverse proteine, strutturali e non. Tra queste proteine, sono cruciali la proteasi 3CLpro e la proteasi PLpro: esse tagliano le poliproteine PP1A e PP1AB in proteine virali funzionali, e rappresentano quindi un target terapeutico estremamente interessante.

A questa classe di farmaci appartiene la combinazione lopinavir/ritonavir, somministrata per il trattamento e l’infezione di HIV/AIDS e già utilizzata durante l’epidemia di SARS del 2003.

La proteasi 3CLpro e la proteasi PLpro tagliano le poliproteine PP1A e PP1AB in proteine virali funzionali, e rappresentano quindi un target terapeutico estremamente interessante contro #SARSCoV2 | #ECM #Anestesisti Condividi il Tweet

La combinazione di questo farmaco con ribavirina e interferone alfa, inoltre, si era dimostrata estremamente efficace nella terapia della MERS. Il meccanismo d’azione è l’inibizione di 3CLpro, anche se i risultati su COVID-19 sono contrastanti: attualmente vi sono 89 trial clinici in corso per approfondire questi risultati.

Altri inibitori della proteasi sono Foipan (un inibitore della serinproteasi, usato come antineoplastico, che inibisce TMPRSS2) e Nafamostat, un farmaco con lo stesso meccanismo d’azione attualmente utilizzato come anticoagulante, per cui sono in corso rispettivamente 23 e sette trial clinici.

Anche sofosbuvir, inizialmente introdotto per il trattamento di HCV, inibisce la RNA-polimerasi. Attualmente sono in corso dieci trial su questo trattamento, ma al momento i dati non sono disponibili.

Infine, darunavir/cobicistat è un’ulteriore combinazione di farmaci di questa categoria, attualmente studiata da sei trial clinici. Il darunavir è un inibitore della proteasi di HIV-1, mentre il cobicistat è una molecola che ne incrementa l’efficacia.

Attualmente, questa combinazione non viene somministrata di routine a pazienti con COVID-19.

Inibitori della RNA-polimerasi

La RNA-polimerasi è una proteina che gioca un ruolo centrale nella trascrizione e replicazione del genoma virale, rappresentando quindi un obiettivo primario della terapia.

Remdesivir è un antivirale efficace su un ampio spettro di virus. Nasce come farmaco potenziale per Ebola e Marburg, mostrando anche una buona efficacia contro SARS e MERS.

Attualmente sono in corso 84 trial clinici sul remdesevir: i buoni risultati ottenuti finora, sebbene non statisticamente significativi, lo indicano come una delle principali scelte terapeutiche contro SARS-CoV-2.

#Remdesivir è un antivirale efficace su un ampio spettro di virus, è stato sviluppato come farmaco potenziale per Ebola e Marburg e mostra una buona efficacia contro SARS e MERS. Attualmente sono in corso 84 trial | #SARSCoV2 Condividi il Tweet

Anche favipiravir ha un’azione di inibizione sulla RNA-polimerasi, è utilizzato per l’influenza resistente a altri trattamenti. 48 trial clinici ne stanno investigando l’utilizzo nei pazienti con COVID-19.

Infine, bisogna citare la ribavirina, già in uso per HCV, RSV e per le febbri emorragiche. Oltre all’inibizione della RNA polimerasi, questo farmaco inibisce la sintesi di RNA virale e il capping del mRNA, motivo per cui ci sono sedici trial che ne valutano l’utilità per l’infezione da nuovo coronavirus.

Inibitori del pathway dell’IL-6

Il siero dei pazienti con COVID-19 presenta elevatissimi livelli di citochine proinfiammatorie, fino ad arrivare a veri e propri stati di tempesta citochinica, che aggravano il quadro clinico portandolo a ARDS e insufficienza multiorgano, e aumentando la mortalità.

Una terapia che abbia come obiettivo la produzione citochinica sarebbe quindi potenzialmente cruciale in pazienti con infezione grave.

Elevati livelli di IL-6 sembrerebbero essere correlati alla gravità della malattia, e rappresenterebbero un marker prognostico di outcome negativo: il tocilizumab ha un effetto di inibizione del recettore IL-6+, e potrebbe quindi rallentare la cascata del segnale.

Il siero dei pazienti con COVID-19 presenta elevatissimi livelli di citochine proinfiammatorie. Una terapia che abbia come target la produzione citochinica è quindi potenzialmente cruciale in pazienti con infezione grave | #SARSCoV2 Condividi il Tweet

Anticorpi monoclonali: Tocilizumab

Tocilizumab è un anticorpo molecolare di classe IgG1, che si lega al recettore per IL-6 prevenendone la dimerizzazione, e quindi l’interazione con la proteina transmembrana GP130: questo inibisce i pathways legati a JAK-STAT e a MAPK, attenuando la risposta infiammatoria.

Sembrerebbe quindi essere di grande interesse in pazienti con tempesta citochinica e conseguente danno multiorgano, per non menzionare il suo utilizzo approvato in America per la sindrome da rilascio citochinico causata da CAR-T (chimeric antigen receptor T) cells.

Questo suo utilizzo e il suo impiego in diverse sindromi reumatologiche sono garanzia del suo alto livello di sicurezza, per cui è stato tra i primi a essere testato nei pazienti critici con COVID-19.

#Tocilizumab è un #AnticorpoMolecolare di grande interesse in pazienti con tempesta citochinica e conseguente danno multiorgano per questo motivo è stato tra i primi a essere testati nei pazienti critici con #SARSCoV2 | #ECM Condividi il Tweet

I risultati, purtroppo, non sono statisticamente significativi (probabilmente per il basso numero di pazienti coinvolti negli studi). Quasi tutti gli studi, però, dimostravano un miglioramento in termini di sopravvivenza, funzione respiratoria, ospedalizzazione in terapia intensiva e necessità di ventilazione meccanica in pazienti critici.

Altri studi hanno mostrato l’assenza di beneficio in pazienti con quadro clinico moderato, richiedendo così un approfondimento. Al momento 75 trial clinici lo stanno valutando.

SARS-CoV-2 e terapia con corticosteroidi

I corticosteroidi sono farmaci anti-infiammatori a ampio spettro, usati per patologie infiammatorie, reumatiche, autoimmuni e allergie.

Nei clinical trial condotti nei setting di terapia di SARS, MERS e H1N1, si era osservata una soppressione della risposta immunitaria, ma anche una riduzione di mortalità e di giorni di degenza, probabilmente per la riduzione degli effetti devastanti della tempesta citochinica.

La somministrazione di desametasone, in particolare, ha portato a una riduzione della mortalità in pazienti con forme gravi. Non sono stati dimostrati benefici in pazienti con quadri clinici da lievi a moderati.

La somministrazione di desametasone, ha portato a una riduzione della mortalità in pazienti con forme gravi | #ECM #Anestesisti #SARSCoV2 #COVID19 Condividi il Tweet

Interferoni

Durante le infezioni virali si innesca la sintesi degli interferoni di tipo 1 (a, b e altri sottotipi), attivando la risposta immunitaria innata e adattativa.

Gli interferoni promuovono la fosforilazione dei fattori trascrizionali STAT1/2, stimolando l’ulteriore sintesi di interferoni, e iniziano la risposta immunitaria innata.

Il trattamento con IFN-a2b sembra ridurre la durata di permanenza di SARS-CoV-2 nelle alte vie aeree, e diminuire i livelli di IL-6.

SARS e MERS avevano dimostrato una riduzione di interferoni di tipo I, quindi queste molecole erano state già testate contro queste infezioni. Per quanto riguarda COVID-19, ci sono 130 trial in corso.

#Interferoni: il trattamento con IFN-a2b sembra ridurre la durata di permanenza di SARS-CoV-2 nelle alte vie aeree, e diminuire i livelli di IL-6 | #ECM #COVID19 #Anestesisti Condividi il Tweet

Altre molecole utilizzate nella terapia contro SARS-CoV-2

Le statine, oltre all’azione ipolipemizzante tramite inibizione di HMG-CoA-reduttasi, hanno anche caratteristiche immunomodulatorie.

Pazienti con sepsi o ARDS in terapia con statine prima del ricovero in terapia intensiva hanno mostrato mortalità minore rispetto a pazienti naive per questi farmaci.

I macrolidi sono antibiotici batteriostatici usati largamente contro molti batteri Gram-positivi e intracellulari, coinvolti in infezioni respiratorie.

Il loro ruolo immunomodulatorio e anti-infiammatorio potrebbe portare alla riduzione delle complicanze nelle infezioni respiratorie virali. In particolare l’azitromicina sembrerebbe il farmaco migliore, da somministrare in combinazione, per le minori interazioni farmacologiche e l’impatto minore sulla lunghezza del QTc rispetto ad altre molecole della stessa classe.

124 trial ne stanno valutando l’efficacia, soprattutto in combinazione con idrossiclorochina, ma nessun risultato è attualmente disponibile.

L’eparina va a contrastare lo stato di ipercoagulabilità tipico dei pazienti con COVID-19, motivo per cui viene somministrata a dosaggio profilattico. Attualmente sembrerebbe che la somministrazione riduca la mortalità (soprattutto in pazienti con SIC score di 4 o superiore).

Degli 81 trial in corso non sono ancora stati diffusi i risultati.

L’#eparina va a contrastare lo stato di ipercoagulabilità tipico dei pazienti #SARSCoV2. Attualmente la somministrazione sembra ridurre a mortalità (soprattutto in pazienti con SIC score di 4 o superiore) | #ECM #Anestesisti Condividi il Tweet

La famotidina è un antagonista del recettore H2, utilizzata nel trattamento dell’ulcera peptica, della sindrome di Zollinger-Ellison e in generale per le esofagiti: l’interesse per questa molecola rispetto a SARS-COV-2 nasce dalla sua capacità in vitro di ostacolare la 3CLpro, proteasi del coronavirus. Al momento ci sono nove trial in corso riguardanti questo farmaco.

Infine, due trattamenti antiparassitari (nitazoxanide e ivermectina) sono attualmente in studio con 25 e 57 trial rispettivamente, per i buoni risultati in vitro contro COVID-19.

Conclusioni

Al momento le terapie per COVID-19 comprendono numerose molecole, tutte ancora in fase di studio. Nessuna si è dimostrata completamente efficace per la cura dell’infezione da COVID-19. essendo un’infezione virale e dato che la fase avanzata della malattia è legata anche alla risposta infiammatoria dell’organismo, i farmaci attualmente utilizzati includono antivirali, inibitori dell’infiammazione/farmaci antireumatici, eparine a basso peso molecolare, plasma e anticorpi terapeutici.

L’Organizzazione mondiale della sanità ha recentemente pubblicato le linee guida WHO Living guideline: Drugs to prevent COVID-19 sui farmaci atti a prevenire la malattia da COVID-19.

Il documento, in continuo aggiornamento, è destinato ai medici e responsabili in materia di assistenza sanitaria. L’obiettivo è fronteggiare l’urgente necessità di una collaborazione globale attraverso il trattamento preventivo della COVID-19.

Al momento le terapie per COVID-19 comprendono numerose molecole, tutte in fase di studio. L'OMS ha pubblicato le linee guida WHO Living guideline: Drugs to prevent COVID-19. Il documento è in continuo aggiornamento | #ECM #SARSCoV2 Condividi il Tweet
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